Ekorren Scrats eviga jakt på det fördömda ekollonet, som han har suktat efter sedan urminnes tider, får oanade konsekvenser – en vidsträckt jordbävning som utlöser tidernas största äventyr för Manny, Diego och Sid. I kaosets kölvatten återförenas Sid med sin grälsjuka mormor, och hjorden stöter på ett ruffigt gäng sjöpirater som är fast beslutna att stoppa deras hemfärd.