Nästan fyra årtionden efter att han för första gången drog ut i strid måste John Rambo konfrontera sitt förflutna och hämnas i ett sista uppdrag. När en väns dotter blir kidnappad reser John Rambo över gränsen till Mexiko för att hämta hem henne, och upptäcker att han har med en av landets mest hänsynslösa drogkarteller att göra.