Significant Other volgt twee eenzame buren die een aarzelende, met obstakels gevulde relatie beginnen nadat drastische levensgebeurtenissen hen bij elkaar hebben gebracht. Kunnen deze diep gebrekkige individuen – beide in een tijd in hun leven waarin verandering moeilijk is en zelden wordt verwacht – elkaar ten goede beïnvloeden, terwijl dit vreemde liefdesverhaal zich met wrang geobserveerde humor en warmte ontvouwt?