Ramona is een onhandig meisje met een grote fantasie. Haar grappige capriolen houden iedereen in de familie bezig, inclusief haar oudere zus Beezus die probeert haar eerste middelbare schooljaar door te komen. Ramona's levendige fantasie, grenzeloze energie en talloze streken worden op de proef gesteld wanneer ze met haar familie voor een grote uitdaging komt te staan...