Sinds de dood van zijn vrouw, tien jaar geleden, leeft MacGruber (Will Forte) een teruggetrokken leven. Maar wanneer hij erachter komt dat zijn land hem nodig heeft, omdat zijn gezworen vijand Dieter Von Cunth (Val Kilmer) een kernbom heeft gestolen, ziet MacGruber in dat hij de enige is die deze klus aan kan. Hij stelt een team samen en samen proberen ze de boel recht te trekken.