Actionfilmen 'Last Seen Alive' følger Will Spann, der skal køre sin ekskone, Lisa, til sine forældre. Da hun pludselig forsvinder ved et stop på en tankstation, og politiet mistænker Will for at stå bag, må han tage sagen i egen hånd. Mens han flygter fra myndighederne, kaster han sig ind i byens underverden, da han desperat forsøger at finde Lisa.