Den romantiske komedie 'The Big Sick' er baseret på en sand historie om vanskelig kærlighed mellem forskellige nationaliteter. Pakistanske Kumail laver stand-up på en bar i Chicago, da han møder den hvide, amerikanske Emily. Hvad der starter med et engangsknald, udvikler sig hurtigt til noget mere. Kumails forældre ønsker dog, at han skal følge sine kulturelle rødder og lade sig indgå i et arrangeret ægteskab med en pakistansk kvinde. Da Emily bliver meget syg og må lægges i koma, møder Kumail forældrene på hospitalet for første gang, og de ser bestemt heller ikke ham som den perfekte svigersøn.