O falecido capitão Howard está a ser publicamente acusado de corrupção, e cabe a Mike e Marcus provar o nome do seu antigo mentor. Para piorar a situação, eles próprios também estão a ser incriminados.
Na mente de Riley, recém-chegada à adolescência, o Quartel General é alvo de uma demolição súbita para dar espaço a algo totalmente inesperado: novas Emoções! A Alegria, a Tristeza, a Raiva, o Medo e a Repulsa, que têm feito, sem dúvida, uma boa gestão, não sabem como reagir à chegada da Ansiedade. E parece que ela não veio sozinha.
Gru, Lucy, as pequenas Margo, Edith, Agnes e bebé Gru Jr., que tem fortes intenções de atormentar o seu pai, enfrentam um novo vilão, Maxime Le Mal e a sua namorada Valentina, que obrigam a família a fugir.