John Rambo krydser grænsen til Mexico for at redde en gammel vens kidnappede datter. I sin søgen efter hende krydser hans veje et dødsensfarligt mexicansk narkokartel, som nådesløst udrydder alt og alle. Nødtvungent må Rambo derfor hente hjælp udefra. Spørgsmålet er dog, om det ikke allerede er for sent?